新生儿溶血病的原因主要分为两种：ABO血型系统不合，Rh血型系统不合。在我国，最常见的是ABO血型系统不合。
ABO血型的分类主要是按照红细胞上有无A、B血型抗原来分的，即红细胞上只有A抗原的称为A型，红细胞上只有B抗原的称为B型，红细胞上无 A、B抗原的称为O型，红细胞上有A和B抗原的称为AB型。婴儿的遗传物质一半来自父亲，一半来自母亲，所以婴儿有可能继承妈妈的血型，也有可能继承爸爸 的血型。
当母儿血型不合时，就有可能发生溶血。这是因为胎儿在母亲体内依靠母亲供应营养，但是母亲和胎儿之间有一道胎盘屏障，这道屏障可以保护母婴 血液不会相互来往，不过仍有少量的婴儿红细胞会因为绒毛的破损而渗入母体循环，如果母亲体内的胎儿与母亲的血型不同，母亲的身体就相当于被致敏，启动 免疫系统，产生排斥婴儿血型的抗体，此抗体可通过胎盘进入胎儿体内，结合在婴儿红细胞的表面，导致溶血，婴儿就会发生溶血病。如：O型血的妈妈怀了由父亲 方遗传而来的A型血的胎儿，由于O型血妈妈体内没有A抗原，当A型胎儿红细胞进入妈妈体内时，妈妈体内会产生抗A抗体，抗A抗体进入宝宝体内就会引起宝宝 的红细胞破坏而溶血。
ABO血型不合溶血病99%以上常发生在母亲血型为O型，父亲血型为A型、B型和AB型的胎儿。这是因为血型抗体是一种免疫球蛋白，主要有 IgG和IgM，O型血孕妇所产生的抗体以IgG占优势，IgG为不完全抗体，分子量小，可以通过胎盘，引起胎儿溶血，而A、B和AB血型的孕妇所产生的 抗体以IgM占优势，IgM为完全抗体，分子量大，不能通过胎盘，因此不会伤害胎儿。
然而，并不是所有O型血妈妈所生的宝宝都会发生溶血病，而是有的宝宝会发病，有的宝宝不发病;有的症状轻，有的症状重。这与母亲抗体的量多少，抗体与胎儿红细胞的结合程度，抗原的强度及胎儿代偿性造血能力有关。
ABO溶血病多在第二胎发生，但也可部分发生在第一胎。这是由于自然界存在着与A(B)抗原相类似的物质，O型血母亲在孕前常已接触到，随后这 些类似血型抗原物质可刺激O型血母亲产生A(B)抗体，当母亲怀孕后此抗体可通过胎盘进入胎儿体内而引起溶血。不过新生儿溶血病的发生的机会和严重程度， 会随着胎次的增加而增加。这是因为流产的母亲产道会发生破损，被打掉胎儿的血液会进入母亲体内，母亲被致敏后，体内产生了抗A或B抗体，那么在下次妊 娠时胎儿发生新生儿溶血病的几率就会增大很多，一旦出现，程度也会比较严重。
新生儿溶血病既然是夫妻血型不合造成的，那么是否每个人都要跟血型相同的人结婚呢?答案显然是否定的。夫妻血型不合现象很普遍，所以新生儿溶血 病也很常见，该病症状有轻有重，婴儿常于生后24小时以内或第二天出现黄疸，并迅速加重，但因为婴儿体内来自母亲的抗体每天在消耗，所以症状会逐渐好转。 该病一般都能及时发现，依病情需要通过光照、药物、补充铁剂或输血治疗，几乎都能治愈，不会对孩子未来的健康造成影响。
夫妻双方有上述血型的情况，可以通过孕前和孕期检查并及时干预减少新生儿溶血病的发生。如在孕前被查出血型抗体效价高者可在孕前先进行中药治疗 来降低抗体，预防怀孕后宝宝患ABO溶血病。即使孕前没有做过抗体检测，也可以通过定期查孕后抗体效价来预防，第一次孕16周开始查抗体，第二次孕 28～30周，以后2～4周查一次，自抗体效价增高时开始给予孕妇口服中药，每日一剂至分娩。这种方法不会对胎儿造成伤害，同时又会有效降低母体抗体的产 生，避免重度溶血的产生。
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